"Once Upon a Time in Hollywood" mengangkat kisah hidup Rick Dalton (Leonardo DiCaprio) dan Cliff Booth (Brad Pitt), dua insan Hollywood di era 60-an. Rick merupakan aktor yang mulai turun pamornya sementara Cliff merupakan stunt double untuknya.
Namun, keduanya adalah tokoh fiksi yang hidup dalam setting Hollywood nyata.
Para penggemar film-film Quentin Tarantino mungkin sudah paham dengan konsep ini. Sang sutradara pernah melakukan konsep yang sama untuk film hitsnya "Inglourious Basterds" (2009). Yaitu, tokoh utama fiksi yang dimasukkan dalam setting peristiwa di dunia nyata.
Dari sini Tarantino seolah membuat alternate reality tentang kehidupan insan perfilman Amerika Serikat pada masa itu. Kita akan mengikuti perkembangan kisah dari tiga sudut pandang berbeda. Selain dari mata Rick Dalton dan Cliff Booth, ada pula dari sisi Sharon Tate, seorang aktris yang memang benar-benar ada.
Yup! Kehidupan Rick, Cliff, dan Sharon mulai terhubung secara tak langsung ketika Rick menyadari ia bertetangga dengan Roman Polanski, sutradara beken suami Sharon Tate yang juga merupakan tokoh nyata.