Kaisar Isaac memimpin Kekaisaran Bizantium selama dua periode. Pemerintahan pertamanya berlangsung dari 1185 hingga 1195, dan pemerintahannya yang kedua hanya berlangsung sekitar 179 hari—dari 1 Agustus 1203 hingga sekitar 27 Januari 1204.
Isaac pertama kali digulingkan oleh saudaranya, yang merebut posisinya dan mengambil nama Alexios III. Setelahnya, Isaac dibutakan dan dipenjara. Dia menjadi lemah dalam penahanan di Konstantinopel selama delapan tahun, sebelum akhirnya dibebaskan selama Perang Salib Keempat.
Setelahnya Isaac diangkat kembali sebagai raja bawahan bersama putranya, Alexios IV, oleh tentara salib. Tetapi kedua pria itu gagal memenuhi kewajiban mereka dan kehilangan dukungan dari tentara salib dan rakyatnya.
Isaac kembali digulingkan oleh menantu Alexios III, dan dikembalikan ke penjara bersama putranya. Isaac kemungkinan meninggal karena syok saat melihat putranya dicekik sampai mati ketika keduanya berada di dalam penjara.