Pada 1848, Tiffany menjadi tujuan utama untuk berlian ketika Charles Lewis Tiffany membawa permata Eropa ke Amerika, sehingga elit negara bisa membeli perhiasan besar di dalam negeri. Tiga tahun kemudian, Tiffany menjadi perusahaan AS pertama yang menetapkan standar perak sterling .925.
Berselang lima tahun, Charles Lewis Tiffany memperkenalkan jam Atlas setinggi sembilan kaki di atas tokonya, yang hingga kini masih berdiri di The Landmark, 57th Street dan Fifth Avenue, menjadi jam publik tertua di New York. Pada 1862, Presiden Abraham Lincoln membeli kalung dan anting mutiara benih Tiffany untuk istrinya yang dipakai pada pesta pelantikan.
Tahun 1868, Tiffany & Co. mulai memproduksi desain perhiasan emas, membuka akses kemewahan bagi masyarakat Amerika. Pada 1877, Charles Lewis Tiffany membeli berlian kuning seberat 287,42 karat yang kemudian dipotong menjadi 128,54 karat dan dikenal sebagai Tiffany Diamond, salah satu berlian kuning terbaik dunia.
Tiffany juga mendesain ulang Great Seal Amerika pada 1885, yang masih tercetak di uang dolar. Pada 1887, perusahaan membeli French Crown Jewels untuk kemudian ditempatkan dalam desain Tiffany dan dijual ke kalangan elit Amerika.
Di awal abad ke-20, Louis Comfort Tiffany, putra Charles, menjadi Direktur Desain pertama perusahaan, membawa estetika Art Nouveau yang kini menjadi inspirasi para desainer Tiffany. Toko utama Tiffany kemudian dibuka di sudut 57th Street dan Fifth Avenue pada 1940, menjadikan kawasan tersebut tujuan belanja utama New York.
Pada 1955, Gene Moore mengubah jendela toko utama menjadi mini-teater kreatif, diikuti oleh desainer legendaris Jean Schlumberger pada 1956 yang membawa inovasi baru dalam desain perhiasan.
Tahun 1974, Elsa Peretti bergabung dan merevolusi perhiasan dengan estetika modern, diikuti John Loring sebagai Direktur Desain pada 1979 yang membentuk warisan desain Tiffany selama empat dekade.
