ilustrasi nyeri perut bagian bawah (freepik.com/Dragana_Gordic)
Penyebab kanker vagina masih belum jelas. Namun, secara umum kanker dimulai saat sel sehat mengalami mutasi genetik yang mengubah sel normal menjadi sel abnormal. Saat sel-sel sehat tumbuh dan berkembang biak dengan kecepatan tertentu, akhirnya mati pada waktu yang ditentukan.
Sel kanker tumbuh dan berkembang biak di luar kendali dan mereka tidak mati. Sel abnormal yang terakumulasi akan membentuk massa (tumor). Sel kanker menyerang jaringan di dekatnya dan bisa lepas dari tumor awal untuk menyebar ke tempat lain di tubuh (metastasis).
Perempuan yang memiliki human papillomavirus (HPV) lebih mungkin untuk mengembangkan kanker vagina. Perempuan yang telah terinfeksi virus herpes simpleks juga berisiko lebih tinggi untuk mengembangkan kanker langka ini.
Namun, faktor risiko yang lebih tinggi lagi adalah bila ibu seorang perempuan minum obat diethylstilbestrol (DES) saat hamil antara tahun 1940 dan 1971. Perempuan yang ibunya mengonsumsi ibu tersebut dikenal sebagai "anak perempuan DES" dan berisiko lebih tinggi untuk mengembangkan adenokarsinoma sel bening pada vagina atau serviks, dibanding perempuan yang ibunya tidak mengonsumsi DES.
Selain itu, memiliki riwayat kanker serviks, pernah menjalani histerektomi, pernah menjalani perawatan radiasi, merokok, dan menggunakan alat pencegah kehamilan vagina seperti selama prolaps organ panggul juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker vagina.