Alfonso d'Este (Bartolomeo Veneto via Wikimedia Commons)
Lucrezia kembali dihadapkan dengan pernikahan politik yang direncanakan oleh keluarganya. Dalam pernikahannya yang ketiga ini ia dipasangkan dengan Alfonso d’Este, seorang pewaris Dukedom Ferrara di masa depan.
Akan tetapi, Lucrezia sudah jengah dengan pernikahan yang kembali dicetuskan ayahnya. Ketika Rodrigo mengutarakan idenya untuk menikahkan Lucrezia lagi, ia sempat menolaknya dan dengan pahit mengatakan bahwa suami-suaminya akan bernasib sial.
Proses pernikahan Lucrezia kali ini tak berjalan mulus. Hal ini karena keluarga Alfonso d’Este mempertimbangkan reputasi buruk Lucrezia di mana ia rumorkan inses, peracun, dan juga penyebab kematian suami terakhirnya. Meski begitu, pernikahan Lucrezia dan Alfonso d’Este tetap terlaksana pada tahun 1501 dikarenakan mahar yang besar dan kekuatan keluarga Borgia saat itu.
Setelah menikah, Lucrezia diminta untuk pindah ke Ferrara dan juga meninggalkan Rodrigo, putranya dengan Alfonso d'Aragon. Pada awalnya, Lucrezia dan Alfonso d’Este tidak mencintai satu sama lain, bahkan masing-masing dari mereka memiliki selingkuhan. Namun setelah waktu berlalu, kehidupan pernikahan mereka kian membaik.
Ketika Alfonso d’Este diangkat menjadi Duke pada tahun 1505, Lucrezia mulai dikenal sebagai bangsawan perempuan yang dihormati dan juga pelindung seni. Kediamannya selalu dipenuhi dengan penyair dan seniman paling terkenal pada masa itu. Rumor tentang kehidupannya yang penuh skandal pun sedikit demi sedikit berkurang. Lucrezia dan Alfonso d’Este kemudian memiliki delapan anak, meskipun hanya empat di antaranya yang bertahan hidup hingga dewasa.
Di tahun 1519, Lucrezia melahirkan anak terakhirnya yang sayangnya meninggal di hari yang sama dengan hari kelahirannya. Bayi prematur tersebut merupakan bayi berjenis kelamin perempuan bernama Isabella. Lucrezia kemudian menghembuskan nafas terakhir akibat komplikasi pasca melahirkan 10 hari kemudian pada 24 Juni tahun 1519. Saat itu, Lucrezia baru berusia 39 tahun.
Kematiannya tentu ditangisi dan dikenang oleh seluruh rakyat Ferrara. Alfonso d’Este pun sangat berduka atas kematian istrinya. Meskipun pada awalnya tak saling mencintai, namun pada saat di pemakaman, orang-orang melihat Alfonso d’Este menangis atas kepergian Lucrezia Borgia.
Meskipun namanya kerap terlibat dalam bayang-bayang skandal dan spekulasi, tak dapat dipungkiri jika Lucrezia Borgia telah meninggalkan jejak yang kompleks. Dari kisah hidup Lucrezia Borgia, kita dapat mengetahui dan mempelajari bagaimana gelapnya peran dan citra perempuan dalam arena politik dan kehidupan pribadi pada masa Renaisans.