Pengalaman pertama Mainz bermain di kompetisi Eropa terjadi pada 2005/2006. Saat itu, mereka berhak tampil di Piala UEFA (pendahulu Liga Europa) karena menjadi 1 dari 3 penerima tiket via peringkat fair play. Mainz mendapatkannya karena pencapaian mengagumkan mereka di Bundesliga 2004/2005.
Pada 2004/2005, Mainz untuk pertama kalinya bermain di Bundesliga. Mereka berhasil berakhir di peringkat sebelas. Bagi tim promosi, hasil tersebut jelas merupakan sebuah pencapaian yang cukup luar biasa. UEFA pun mengapresiasi prestasi tersebut.
Tim yang kala itu dilatih oleh Juergen Klopp ini menjalani Piala UEFA 2005/2006 mulai fase kualifikasi babak pertama yang merupakan tahap paling awal. Mereka bertemu dengan FC Mika. Mainz mampu unggul telak atas tim dari Armenia tersebut. Mereka menang pada leg pertama dengan skor 4-0 dan imbang tanpa gol pada leg kedua.
Pada fase kualifikasi babak kedua, Mainz bertemu dengan tim dari Islandia, Keflavik. Mereka kembali menang dengan agregat 4-0. Perbedaannya, Mainz sama-sama merebut leg pertama dan kedua dengan kemenangan 2-0.
Setelah kemenangan atas Keflavik, Mainz pun lolos ke babak pertama yang merupakan fase inti paling awal dari kompetisi. Sayangnya, langkah mereka terhenti pada tahap ini setelah disingkirkan oleh Sevilla. Pada leg pertama, mereka sebetulnya mampu menahan imbang raksasa asal Spanyol tersebut tanpa gol. Namun, ketika bermain tandang pada leg kedua, mereka kalah dengan skor 0-2. Sebagai catatan, Sevilla pada akhirnya menjadi tim yang berhasil menjadi juara.