Memasuki tahun 2000-an menjadi transisi dimana mesin 2-tak sudah tidak boleh digunakan dalam ajang balap premiere. Mulai dari tahun 2002 hingga 2006, pabrikan motor diperbolehkan memperbesar kapasitas mesin 4-tak hingga mencapai maksimal 990 cc.
Sementara itu pada 2007, kapasitas maksimal diturunkan menjadi 800 cc. Di sisi lain, pabrikan diizinkan memilih jumlah silinder mulai dari tiga hingga enam, sesuai batas berat yang telah ditentukan.
Karena kapasitas mesin tidak lagi dibatasi 500 cc, maka nama kejuaraan GP500 berganti menjadi MotoGP. Banyak pabrikan motor ternama yang mulai menggunakan mesin 4-tak dalam ajang balap tersebut.
Pada 2012, kapasitas mesin kembali dinaikkan menjadi maksimal 1000 cc dan berlaku hingga saat ini. Regulasi ini membuat motor MotoGP semakin bertenaga dengan kecepatan puncak yang bisa menembus 350 km/jam.
Inovasi teknologi terus berkembang pesat di era modern. Sekitar 2015-2016, pabrikan mulai memperkenalkan winglet aerodinamika pada bodi motor untuk meningkatkan downforce dan stabilitas saat akselerasi. Teknologi ini kini menjadi standar di semua motor MotoGP.
Format balapan juga mengalami perubahan besar sejak 2023, dengan diperkenalkannya Sprint Race setiap hari Sabtu. Artinya dalam satu seri balapan kini ada dua race, Sprint Race jarak pendek di Sabtu dan Main Race di Minggu, menjadikan MotoGP semakin kompetitif dan menghibur bagi penonton.