Drama Frankly Speaking menghadirkan kisah unik mengenai seorang penyiar yang mengalami penyakit aneh. Ia adalah Song Ki Baek (Go Kyung Pyo) yang langsung berbicara tanpa berpikir dahulu sehingga membuatnya kerap terlibat masalah.
Karakter lainnya di drama ini adalah On Woo Joo (Kang Han Na). Ia merupakan penulis variety show bertajuk Men on the Run. Sebagai seorang yang bekerja di dunia hiburan, Woo Joo selalu bersemangat dan pantang menyerah. Bahkan ketika menghadapi serangkaian kejadian tidak mengenakkan, Woo Joo berusaha semaksimal mungkin mengatasinya. Ini dia bukti Woo Joo sosok yang gigih di drama Frankly Speaking.