potret lukisan Catherine de' Medici dan anak-anaknya, Charles IX of France, Henry III of France, Francis (Duke of Anjou), Margaret of Valois ( Catherine de' Medici and her children karya François Clouet)
Ketika suami Catherine, Raja Henry, meninggal pada tahun 1559, Catherine menjadi Ibu Suri untuk putra sulungnya yang bernama Raja Francis II. Francis menikah di usia 15 tahun dengan Mary Queen of Scots, sayangnya, dia sakit-sakitan.
Catherine mempertaruhkan segalanya selama masa pemerintahan Francis. Selalu menasihati putranya jika berurusan dengan keluarga Guise serta Huguenot, Protestan Prancis yang membenci penguasa Valois Katolik. Namun, Francis meninggal setahun setelah kenaikan takhtanya. Catherine akhirnya diberi gelar gubernur Prancis. Selain itu, raja baru yang diangkat, Charles, baru berusia 9 tahun.
Catherine mengesankan rekan-rekan kerajaan dengan bakatnya dalam kenegarawanan. Dia juga memenangkan banyak pertempuran, seperti yang dijelaskan Maria Esquivel dalam catatannya tentang Pembantaian Hari Santo Bartolomeus, yakni ketika Catherine mengizinkan pembantaian besar-besaran terhadap Huguenot pada tahun 1572.
Charles meninggal di usia 23 tahun, putra ketiga Catherine, Henry III, naik takhta. Henry, seperti yang dijelaskan BBC, adalah putra kesayangan Catherine. Sebelum kematiannya pada tahun 1589, Catherine meninggalkan warisan pada monarki Prancis, bahkan beberapa dekade yang dia habiskan untuk mengkonsolidasikan kekuasaan dikenal sebagai Zaman Kejayaan Catherine de' Medici.