Pada tahun 1929, menurut Seat 61, Orient Express terdampar selama lima hari saat terjadi badai salju. Di waktu yang sama, penulis Graham Greene menulis Stamboul Train, sebuah misteri pembunuhan yang terjadi di rute kereta Ostend Vienna.
Karya Greene ini menginspirasi novel Agatha Christie tahun 1934, Murder on the Orient Express. Penulis Agatha Christie mengatakan bahwa ceritanya bukan berdasarkan pembunuhan di kereta, tetapi lebih terinspirasi dari Penculikan Lindbergh 1932, namun kereta yang terjebak di salju juga menginspirasi kisahnya.
Ironisnya, pembunuhan pertama yang diketahui di Orient Express terjadi pada tahun 1935, seperti yang dilaporkan Atlas Obscura. Empat tahun setelah Murder on the Orient Express memulai debutnya, sutradara Alfred Hitchcock mengangkat filmnya tahun 1938, The Lady Vanishes.
Kereta ini juga menginspirasi karya-karya lain, termasuk novel Ian Fleming di tahun 1957, From Russia with Love. Namun kisah Agatha Christie-lah yang masih tetap bertahan, dan ada beberapa film dan acara televisi yang didasarkan pada novelnya.
IMDB.com mencantumkan versi film dari buku tersebut, yang keluar pada tahun 1974, 1999, dan 2017, dengan serial mininya yang diproduksi pada tahun 2015.