Charles De Ketelaere adalah hasil binaan akademi Club Brugge. Ia debut di tim utama ketika berusia 18 tahun pada 2019. Setelah itu, ia berkembang di tim utama selama 3 musim hingga 2022. Tercatat, ia memainkan 120 laga dengan sumbangsih 25 gol dan 20 assist. Ia berhasil menjuarai 3 Jupiler Pro League dan 2 Belgian Pro League Super Cup.
Berkat performa tersebut, AC Milan kepincut dan merekrut De Ketelaere pada musim panas 2022. Harga 37,5 juta euro (Rp708 miliar) menjadi biaya kesepakatan kedua klub. Nilai transfer ini memecahkan rekor penjualan termahal Club Brugge dan masih bertahan hingga saat ini.
Musim debutnya pada 2022/2023, ia tampil menjanjikan dengan catatan 40 laga di semua ajang. Meski begitu, ia merasa penampilannya belum maksimal sehingga meminta untuk pindah. AC Milan kemudian meminjamkannya kepada Atalanta pada 2023/2024.
Bersama Atalanta, De Ketelaere menemukan sentuhan terbaiknya. Ia membantu tim menjuarai Liga Europa. Sejatinya, AC Milan ingin memberinya kesempatan lagi. Namun, Atalanta menebusnya permanen pada musim panas 2024 dengan biaya 23,2 juta euro (Rp438 miliar).