Anime slice of life yang satu ini bercerita tentang Natsume Takashi, seorang cowok yang dikucilkan karena punya kemampuan melihat makhluk aneh bernama yokai. Seiring berjalannya waktu, Natsume menerima kenyataan kalau tidak akan ada yang percaya padanya, sehingga ia pun menjauhkan diri dari teman dan wali yang mengasuhnya.
Suatu hari, Natsume tidak sengaja membuka segel Madara, yokai kuat yang suka mengambil wujud seekor kucing. Madara ternyata mengenal nenek Natsume, yakni Natsume Reiko. Reiko terkenal di dunia yokai karena membuat buku yang berisi nama-nama yokai, yang bisa dipanggil sewaktu-waktu.
Natsume tidak tertarik pada kekuatan buku tersebut, jadi ia memutuskan untuk menyimpan dan menjaganya baik-baik. Untuk itu, Natsume membuat kesepakatan dengan Madara: ia harus menjadi bodyguard Natsume! Bahkan, Madara mendapat nama panggilan Nyanko-sensei dari si cowok.
Mulailah persahabatan Natsume dan Nyanko-sensei yang menarik ditonton. Pencinta kucing pasti akan menikmati anime ini!