Dikembe Mutombo langsung menunjukkan kemampuannya pada musim debut bersama Denver Nuggets. Dia mencatatkan rata-rata 16,6 poin, 12,3 rebound, 2,2 assist, dan 3 blok per pertandingan pada musim reguler NBA 1991/1992. Ini sekaligus membuatnya terpilih masuk ke NBA All-Rookie First Team dan NBA All-Star.
Selama kariernya, Mutombo kerap menjadi pemain kaliber All-Star meski tidak tiap musim. Secara total, dia telah delapan kali masuk tim para bintang. All-Star terakhirnya didapat pada 2002 saat berusia 35 tahun.
Selama 18 tahun di NBA, Dikembe Mutombo juga banyak melalui momen penting. Salah satu yang paling ikonis terjadi saat memimpin Nuggets mengalahkan Seattle SuperSonics di NBA Playoff 1994. Mutombo memegang bola sambil berbaring di lantai setelah kemenangan dramatis melawan mereka, yang jadi sebuah gambaran determinasinya saat berkarier di liga basket tersohor sedunia.
Setelah bermain untuk Denver Nuggets, Dikembe Mutombo melanjutkan kariernya ke beberapa tim di NBA. Itu termasuk Atlanta Hawks, Philadelphia 76ers, dan Houston Rockets. Sampai pensiunnya pada 2009, dia telah memenangkan Defensive Player of the Year empat kali. Pencapaian ini hanya diraih segelintir pemain dalam sejarah NBA. Selain Mutombo, ada Ben Wallace dan Rudy Gobert yang pernah menjadi DPOY empat kali.
Dominasi di bawah ring juga menjadikan Mutombo salah satu pemain bertahan terbaik sepanjang masa. Dia mampu mencetak total 3.289 blok. Jumlah itu menempatkannya di peringkat kedua dalam daftar blok terbanyak dalam sejarah NBA.