Loving Pablo merupakan kisah hidup seorang Pablo Escobar (Javier Bardem), gembong narkoba dari Kartel Medellin asal Kolombia yang pernah menguasai 80% pasar narkotika di Amerika Serikat. Harga jual narkoba di AS yang sangat tinggi membuat Pablo tercatat penjahat terkaya di dunia. Pablo memiliki banyak anak buah, rakyat Medellin cinta padanya karena sebagian hasil penjualan narkoba ia gunakan untuk membangun kota tempat ia dibesarkan itu. Pablo juga memiliki hubungan terlarang dengan seorang jurnalis terkenal Kolombia bernama Virginia Vallejo (Penelope Cruz). Meskipun memiliki banyak pacar-pacar muda, Pablo memiliki istri cantik yang selalu setia padanya serta dua orang anak. Keluarga adalah harta paling berharga yang selalu dilindungi Pablo apapun caranya.
Tak hanya uang, di puncak kejayaannya Pablo juga memiliki kekuasan. Selain menjadi gembong narkoba terkaya di Kolombia, Pablo juga pernah terpilih sebagai anggota senat Kolombia demi menggagalkan kebijakan ekstradisi kerja sama antara pemerintah Kolombia dengan pemerintah AS.
Setelah membunuh beberapa orang penting yang menghalangi langkah-langkahnya Pablo menjadi buronan. Ia bersembunyi untuk beberapa saat hingga akhirnya memutuskan untuk menyerahkan diri.
Tetapi kehidupan penjara bagi Pablo seolah hanya berubah menjadi hotel mewah dan kantor baru. Ia bisa mendapatkan apapun yang dia inginkan dari dalam penjara, kecuali kebebasan untuk pergi bersama putrinya.
Selama Pablo berada di dalam penjara, bisnis narkoba berubah. Pablo pun memutuskan untuk kembali melarikan diri dari penjara. Dalam pelariannya kali ini ia sudah ditinggalkan oleh banyak pengikutnya yang memutuskan untuk bergabung dengan pemerintah yang sedang memburunya, hidup atau mati.
