Diego Lopez adalah kiper yang sempat membela Real Madrid Castilla sebelum akhirnya dipromosikan ke tim utama pada 2005. Ia sempat hengkang dan membela Villarreal serta Sevilla sebelum dipulangkan Los Blancos pada musim dingin 2013. Ini sekaligus menjadi momen penting dalam kariernya untuk menunjukkan potensi yang dimiliki.
Menit bermain yang didapat Lopez pada periode kedua di Real Madrid jauh lebih banyak dibanding pada periode pertama. Ia bahkan sempat menjadi pilihan utama di bawah mistar gawang pada 2013/2014, yang sekaligus menjadi musim terakhirnya berseragam Real Madrid. Berkat kontribusinya pada musim tersebut, Los Blancos menjuarai LaLiga Spanyol dan Liga Champions Eropa.
Seiring dengan kedatangan Keylor Navas yang direkrut dari Levante, Lopez akhirnya berpisah dengan Real Madrid pada musim panas 2014. Tak jauh berbeda dengan Kaka, kontraknya di Real Madrid saat itu sejatinya belum berakhir. Namun, demi mempercepat kepindahannya dan mengurangi beban gaji, Los Blancos melepasnya secara gratis ke AC Milan.
Datang dengan reputasi sebagai kiper utama Real Madrid pada musim sebelumnya, Lopez langsung menjadi kiper andalan AC Milan pada musim debut. Di semua kompetisi pada 2014/2015, ia bermain dalam 28 laga. Pemain asal Spanyol itu kemudian mengucapkan selamat tinggal kepada para pendukung AC Milan seiring dengan kepindahannya ke Espanyol pada 2017 usai hanya berstatus sebagai pemain pinjaman selama semusim.
