Akira Endo dan Perburuan Jamur yang Melahirkan Obat Statin

Pada tahap awal, Endo dan timnya menemukan citrinin, senyawa yang dapat menghambat enzim penting dalam pembentukan kolesterol. Senyawa itu bahkan menurunkan kadar kolesterol pada tikus. Namun, penelitian menunjukkan citrinin juga berisiko merusak ginjal. Riset terhadap senyawa tersebut pun dihentikan.

Tim kemudian menemukan senyawa aktif lain dari jamur berwarna biru kehijauan, yaitu Penicillium citrinum. Sampelnya berasal dari beras yang dikumpulkan di sebuah toko biji-bijian di Kyoto. Setelah melalui proses pemisahan dan pemurnian, tim mengidentifikasi senyawa yang dikenal sebagai ML-236B atau compactin. Endo kemudian menyebutnya sebagai statin pertama.

Temuan itu belum langsung berarti obat baru tercipta. Compactin bekerja dengan menghambat HMG-CoA reduktase, enzim yang berperan dalam salah satu tahap produksi kolesterol. Ketika produksi kolesterol di hati berkurang, sel hati dapat meningkatkan jumlah reseptor LDL di permukaannya. Reseptor ini membantu menarik LDL—partikel yang membawa kolesterol—dari aliran darah. Mekanisme inilah yang kemudian menjadi dasar kerja obat golongan statin.

Namun, percobaan awal dengan tikus justru membuat compactin terlihat tidak menjanjikan. Setelah tikus menerima senyawa itu selama beberapa hari, kadar kolesterolnya tidak turun seperti yang diharapkan. Belakangan, tim Endo menemukan bahwa tubuh tikus merespons dengan meningkatkan jumlah enzim yang dihambat oleh compactin. Respons tersebut seolah membatalkan efek senyawa itu. Temuan ini membantu menjelaskan mengapa hasil pada tikus tidak bisa begitu saja dianggap mewakili respons pada spesies lain atau manusia.

Uji pada hewan lain, compactin menurunkan kadar kolesterol pada ayam petelur, anjing, dan monyet. Pada 1978, Endo bekerja sama dengan dokter Akira Yamamoto untuk menguji senyawa tersebut pada pasien dengan hiperkolesterolemia berat, termasuk seorang perempuan berusia 18 tahun dengan hiperkolesterolemia familial.

Catatan Endo menyebutkan bahwa kadar kolesterol pasien itu menurun, tetapi muncul perubahan pada enzim hati dan otot. Kondisi tersebut membaik setelah obat dihentikan. Pengalaman dari satu pasien belum cukup untuk menyimpulkan keamanan dan manfaat obat; compactin masih perlu melalui tahapan penelitian lanjutan.

Riset statin juga menghadapi kekhawatiran tentang keamanan pada hewan. Laporan mengenai tumor pada anjing yang menerima compactin dalam dosis tinggi ikut memengaruhi keputusan perusahaan farmasi untuk menunda pengembangan. Riwayat Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) mencatat Merck sempat menghentikan uji klinis lovastatin setelah muncul kekhawatiran tentang kemungkinan kaitan tersebut. Perdebatan mengenai hasil pada hewan, dosis, dan risiko menunjukkan mengapa penemuan molekul potensial belum cukup untuk menjadikannya obat.

Compactin sendiri tidak menjadi statin pertama yang dipasarkan. Merck mengembangkan senyawa berbeda bernama lovastatin, yang diteliti sebagai obat penurun kolesterol. Setelah proses pengujian dan peninjauan, FDA menyetujui lovastatin untuk digunakan di Amerika Serikat pada 1987. Jadi, Endo dikenang atas penemuan statin pertama, sementara lovastatin menjadi statin pertama yang disetujui untuk penggunaan medis.

Lebih dari empat dekade kemudian, bukti manfaat terapi penurun LDL terus dikaji. Metaanalisis yang terbit pada 2024 menggabungkan 60 uji acak dengan lebih dari 408 ribu peserta. Peneliti menemukan bahwa penurunan LDL berkaitan dengan risiko kejadian pembuluh darah utama yang lebih rendah; hasilnya juga konsisten ketika analisis dibatasi pada uji statin.

Penemuan statin tidak terjadi dalam semalam. Endo harus melewati berbagai hambatan, termasuk kandidat obat yang gagal, hasil penelitian yang tidak sesuai harapan, dan kekhawatiran tentang keamanan. Itulah proses panjang yang harus dilakui sebelum sebuah temuan ilmiah dapat menjadi obat yang teruji.