BPOM Setujui Terapi Gen Pertama Onasemnogene Abeparvovec, Obat Apa Ini

Sebagian besar SMA terjadi ketika seseorang memiliki perubahan atau kehilangan fungsi pada kedua salinan gen survival motor neuron 1 (SMN1).

Gen ini seharusnya memberikan instruksi untuk menghasilkan protein SMN, yang sangat penting untuk mempertahankan neuron motorik. Ketika protein tersebut sangat kurang, neuron motorik perlahan rusak dan mati. Akibatnya, sinyal dari saraf menuju otot makin berkurang.

Pada SMA yang berat, bayi dapat mengalami kelemahan otot yang progresif, sulit menelan, tidak mencapai tonggak perkembangan motorik seperti duduk, hingga membutuhkan bantuan pernapasan.

Menurut informasi produk yang disetujui BPOM, Zolgensma diindikasikan untuk pasien anak dengan SMA yang memiliki mutasi bi-alelik pada gen SMN1.

Zolgensma menggunakan adeno-associated virus serotype 9 (AAV9) yang telah direkayasa sebagai vektor atau kendaraan. Virus tersebut dibuat tidak mampu memperbanyak diri dan membawa salinan fungsional gen SMN1 menuju sel-sel tubuh, termasuk neuron motorik.

Setelah materi genetik tersebut masuk ke sel, sel memperoleh instruksi baru untuk menghasilkan protein SMN.

Jadi, terapi ini bukan gene editing seperti CRISPR yang memotong dan memperbaiki gen SMN1 asli. Zolgensma bekerja dengan menambahkan salinan gen yang berfungsi. DNA dari vektor AAV9 terutama bertahan di dalam inti sel dalam bentuk episomal, atau terpisah dari kromosom manusia.

Tujuannya adalah mengatasi akar biologis SMA, yaitu kekurangan protein SMN.

Zolgensma diberikan sebagai infus intravena satu kali, dengan dosis berdasarkan berat badan. Informasi produk BPOM menetapkan dosis yang direkomendasikan sebesar 1,1 × 10^14 vector genomes per kilogram berat badan dan obat diberikan perlahan selama sekitar 60 menit.

Setelah infus, tubuh membentuk respons imun terhadap kapsid AAV9 sehingga pasien tidak boleh mendapatkan dosis Zolgensma kembali.

Sebelum pemberian, pasien perlu menjalani pemeriksaan antara lain antibodi AAV9, fungsi hati, darah lengkap, trombosit, dan fungsi ginjal. Pasien juga harus berada dalam kondisi klinis stabil.

Sebelum terapi yang memodifikasi penyakit tersedia, perjalanan SMA tipe 1 sangat berat. Banyak bayi tidak pernah mampu duduk sendiri dan meninggal atau membutuhkan ventilasi permanen dalam dua tahun pertama kehidupan.

Uji klinis fase III STR1VE melibatkan 22 bayi dengan SMA tipe 1 yang sudah menunjukkan gejala dan menerima satu dosis onasemnogene abeparvovec.

Pada usia 14 bulan, 20 dari 22 bayi atau 91 persen tetap hidup tanpa ventilasi permanen. Sebagai pembanding, hanya 26 persen bayi pada kelompok riwayat alami (natural history) yang tidak mendapatkan terapi mencapai hasil serupa. Selain itu, 13 dari 22 anak atau 59 persen mampu duduk sendiri sedikitnya 30 detik pada usia 18 bulan, sesuatu yang tidak dicapai satu pun anak dalam kelompok pembanding.

Hasil tersebut menunjukkan bahwa terapi dapat mengubah perjalanan penyakit secara substansial. Namun, penelitian ini merupakan uji single-arm dan menggunakan data riwayat alamiah penyakit sebagai pembanding, bukan uji acak terkontrol.

Pada SMA, waktu menjadi sangat penting karena neuron motorik yang sudah mati tidak dapat dihidupkan kembali.

Hal itu terlihat jelas dalam studi SPR1NT. Penelitian fase III tersebut memberikan onasemnogene abeparvovec kepada 14 bayi dengan dua salinan SMN2 yang secara genetik diperkirakan akan mengalami SMA tipe 1, tetapi terapi diberikan sebelum mereka menunjukkan gejala dan ketika berusia maksimal 6 minggu.

Hasilnya, seluruh 14 anak mampu duduk sendiri setidaknya 30 detik. Sebanyak 11 mencapai kemampuan tersebut dalam rentang usia perkembangan normal. Semua anak juga hidup tanpa ventilasi permanen pada usia 14 bulan; bahkan 71 persen akhirnya dapat berjalan sendiri.

Diagnosis sedini mungkin sangat penting. Makin banyak neuron motorik yang masih dapat dipertahankan ketika terapi diberikan, makin besar peluang anak mempertahankan fungsi motoriknya. Hilangnya neuron motorik pada SMA bersifat progresif dan tidak dapat dibalik, sehingga terapi yang lebih dini berpotensi memberikan manfaat lebih besar.

Penelitian dalam jurnal EClinicalMedicine pada 2026 mengikuti 13 pasien dari studi awal START hingga hampir 10 tahun setelah pemberian terapi gen. Semua pasien masih hidup pada saat analisis atau kunjungan terakhir dan 12 dari 13 tidak membutuhkan ventilasi permanen.

Namun, pada penelitian tersebut jumlah pasien sangat kecil dan lebih dari 70 persen kemudian juga menerima nusinersen atau risdiplam, dua terapi SMA lainnya. Studi tersebut juga tidak memiliki kelompok kontrol. Karena itu, penelitian ini mendukung kemungkinan durabilitas terapi, tetapi belum bisa menjawab seluruh pertanyaan mengenai efek Zolgensma dalam jangka sangat panjang.

Tinjauan sistematis dan metaanalisis independen tahun 2024 juga menyimpulkan bahwa onasemnogene abeparvovec berpotensi mengubah perjalanan alami SMA tipe 1, tetapi menekankan bahwa ukuran studi yang kecil dan desain uji klinis nonkomparatif membatasi kepastian mengenai besarnya manfaat jangka panjang.

Mengirim sejumlah besar vektor virus ke seluruh tubuh dapat memicu respons biologis yang tidak ringan.

Salah satu risiko Zolgensma adalah kerusakan hati. Informasi produk BPOM mencatat peningkatan enzim hati dapat terjadi dan kasus cedera hati serius maupun gagal hati akut—termasuk kasus fatal—telah dilaporkan setelah penggunaan obat ini.

Karena itu, pasien diberikan kortikosteroid seperti prednisolone mulai satu hari sebelum infus dan dilanjutkan setelah terapi. Fungsi hati perlu dipantau setidaknya selama tiga bulan.

Efek lain yang perlu dipantau meliputi:

Pemeriksaan sebelum terapi serta pemantauan laboratorium setelahnya merupakan bagian penting dari keselamatan pengobatan.

Zolgensma lebih tepat disebut sebagai terapi yang menargetkan penyebab penyakit dan dapat mengubah perjalanan SMA.

Zolgensma dapat menyediakan gen SMN1 yang berfungsi sehingga tubuh menghasilkan lebih banyak protein SMN. Namun, terapi tidak dapat menghidupkan kembali neuron motorik yang sudah rusak permanen.

Anak yang sudah memiliki kelemahan berat sebelum terapi mungkin tetap mengalami keterbatasan dan memerlukan perawatan multidisiplin setelahnya.

Pada SMA, sasaran pengobatan adalah menyelamatkan sebanyak mungkin neuron motorik sebelum terlambat.

Referensi