Obat HIV Baru VH-499 Tunjukkan Hasil Menjanjikan

Penelitian bernama CINNAMON tersebut merupakan uji klinis fase 2a proof-of-concept. Tujuan utamanya belum untuk membuktikan VH-499 dapat menjadi pengobatan HIV jangka panjang, tetapi untuk melihat apakah obat mempunyai efek antivirus pada ODHIV.

Sebanyak 23 orang dewasa dengan HIV-1 yang belum pernah menggunakan ARV dilibatkan. Semua memiliki viral load setidaknya 3.000 kopi/mL saat skrining. Usia median peserta adalah 31 tahun. Sebanyak 20 peserta mendapat VH-499 dan tiga mendapat plasebo.

Peserta dibagi menjadi tiga kelompok dosis:

Obat diminum pada hari ke-1 dan hari ke-6. Selama 10 hari pertama, VH-499 diberikan sendirian agar peneliti dapat mengukur efek obat tersebut terhadap HIV. Pada hari ke-11, seluruh peserta mulai mendapat ARV standar yang dipilih dokter dan kemudian dipantau sampai hari ke-39. Penggunaan VH-499 sebagai obat tunggal hanya berlangsung sementara untuk kepentingan penelitian. Karena itu, hasil studi ini tidak berarti dua pil setiap 10 hari sudah dapat menggantikan ARV yang digunakan sekarang.

Hasil studi menunjukkan viral load menurun pada ketiga kelompok VH-499 selama periode pengobatan tunggal.

Rata-rata penurunan maksimum dari kondisi awal adalah:

Viral load mulai turun setelah pemberian obat pertama dan terus menurun hingga hari ke-11, sementara garis kelompok plasebo relatif tidak berubah. Peneliti juga menemukan bahwa paparan VH-499 yang lebih tinggi berkaitan dengan penurunan virus yang lebih besar.

Secara sederhana, perubahan 2,2 log10 berarti jumlah virus turun lebih dari 100 kali lipat dari titik awal pada penurunan maksimum rata-rata kelompok 250 mg. Namun, ini tidak sama dengan HIV tidak terdeteksi atau obat berhasil mempertahankan virus selama berbulan-bulan. Hasil utama penelitian hanya mengukur penurunan maksimum viral load sampai hari ke-11.

Studi tersebut juga tidak dirancang untuk mengetahui apakah VH-499 dapat mencegah AIDS, mengurangi penularan, atau mempertahankan supresi virus dalam jangka panjang. Diperlukan penelitian yang lebih lama dan melibatkan lebih banyak peserta.

ilustrasi pil (pexels.com/Supplements On Demand)

VH-499 termasuk kelompok obat yang disebut capsid inhibitor.

Kapsid merupakan struktur protein yang membungkus materi genetik HIV. Namun, fungsinya tidak sekadar menjadi cangkang. Protein kapsid ikut mengatur beberapa tahapan penting dalam siklus hidup virus, termasuk membuka kapsid pada waktu yang tepat, membawa materi genetik virus menuju inti sel, hingga membantu pembentukan virus baru.

Mengganggu kapsid berarti mengacaukan HIV pada beberapa tahap sekaligus. Inilah yang membuat kapsid menjadi target menarik bagi obat ARV baru.

VH-499 bukan obat pertama yang menggunakan strategi tersebut. Lenacapavir merupakan capsid inhibitor yang sudah disetujui FDA sebagai bagian dari terapi kombinasi untuk orang dewasa dengan HIV yang resistan terhadap berbagai obat. Setelah fase awal pemberian, lenacapavir dapat diberikan melalui suntikan setiap enam bulan.

Perbedaan yang sedang dieksplorasi pada VH-499 adalah karakteristik farmakologinya. Dalam uji fase 1 sebelumnya terhadap 73 orang tanpa HIV, obat oral tersebut memiliki waktu paruh sekitar 51–67 jam dan tidak menunjukkan efek klinis bermakna dalam menghambat atau menginduksi enzim CYP3A4. Enzim ini penting karena terlibat dalam metabolisme berbagai obat.

Hasil keamanan selama penelitian relatif baik. Dari 20 peserta yang mendapatkan VH-499, 8 melaporkan setidaknya satu efek samping selama periode monoterapi. Semuanya tergolong ringan atau sedang.

Keluhan yang muncul pada lebih dari satu peserta adalah sakit kepala dan memar pada lokasi pengambilan darah. Tidak ada efek samping serius, kematian, maupun peserta yang menghentikan penelitian akibat efek samping.

Pemeriksaan laboratorium, tanda vital, dan elektrokardiogram juga tidak menunjukkan perubahan yang dinilai bermakna secara klinis.

Akan tetapi, ukuran penelitian ini sangat kecil dan waktu paparan terhadap obat singkat, sehingga tidak membuktikan keamanan penggunaan selama bertahun-tahun.

Ada temuan lain yang juga penting. Pada 1 dari 20 peserta, yang menerima dosis terendah 25 mg, muncul mutasi kapsid Q67Q/H pada hari ke-6. Pada hari ke-11, virus peserta tersebut menunjukkan sensitivitas terhadap VH-499 yang berkurang sekitar 3,9 kali. Sembilan belas peserta lainnya tidak mengalami mutasi resistansi kapsid yang baru muncul.

Peserta tersebut kemudian memulai kombinasi dolutegravir dan lamivudine pada hari ke-11. Viral load turun menjadi 64 kopi/mL pada hari ke-38 dan akhirnya mencapai kurang dari 20 kopi/mL setelah penelitian selesai.

Temuan resistansi ini merupakan salah satu alasan mengapa VH-499 tidak dirancang untuk digunakan sendirian sebagai terapi HIV. ARV modern menggunakan kombinasi obat agar virus ditekan secara kuat sekaligus meminimalkan risiko munculnya resistansi.

WHO saat ini tetap merekomendasikan ARV kombinasi bagi semua ODHIV sesegera mungkin setelah diagnosis.

VH-499 memang menurut studi memiliki aktivitas antivirus yang kuat di dalam tubuh ODHIV. Akan tetapi, masih banyak pertanyaan yang belum terjawab.

Para peneliti perlu menentukan obat apa yang cocok dipasangkan dengan VH-499, dosis yang optimal, seberapa sering obat nantinya dapat diberikan, apakah supresi virus dapat bertahan dalam jangka panjang, bagaimana profil resistansinya dalam terapi kombinasi, dan apakah keamanan tetap baik ketika digunakan oleh populasi yang jauh lebih besar dan beragam.

Penelitian ini sendiri hanya melibatkan 23 peserta, dengan 3 orang pada kelompok plasebo, dan menggunakan analisis deskriptif tanpa pengujian hipotesis untuk hasil utama.

Para penulis secara eksplisit menyebut ukuran sampel yang kecil dan durasi penelitian yang singkat sebagai keterbatasan. Studi juga didanai ViiV Healthcare; sejumlah penulis merupakan pegawai ViiV Healthcare atau GSK, dan sponsor terlibat dalam desain, pengumpulan serta analisis data, dan penyusunan manuskrip.

Pengembangan VH-499 kini juga bergerak ke formulasi suntik. Penelitian fase 1 sedang menguji pemberian subkutan dan intramuskular pada orang tanpa HIV untuk mengetahui apakah obat dapat memiliki durasi kerja yang jauh lebih panjang.

Bagi ODHIV, temuan ini tetap tidak mengubah pengobatan sekarang. ARV yang diresepkan tetap harus diminum sesuai jadwal.

VH-499 masih merupakan obat eksperimental. Jika keamanan, resistansi, dan efektivitasnya dapat dikonfirmasi dalam regimen kombinasi jangka panjang, obat ini berpotensi menjadi salah satu komponen terapi HIV yang penggunaannya lebih sederhana.

Referensi